HTAP : le sotatercept ouvre une nouvelle ère thérapeutique

L'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) résulte d'un rétrécissement des petites artères pulmonaires sous l’influence d’un déséquilibre entre facteurs prolifératifs (voie de l’activine) et antiprolifératifs (voie du récepteur BMPR2) impliqués dans le remodelage de la vascularisation pulmonaire. Le sotatercept a été développé pour bloquer la voie dépendant de l’activine afin d’inhiber la prolifération cellulaire dans la lumière vasculaire des petites artères pulmonaires. Les données de phase 2 (étude Pulsar) publiées en 2021 avaient suggéré sa capacité à réduire la résistance vasculaire pulmonaire et à améliorer la distance de marche de 6 minutes vs placebo, après 24 semaines de traitement en association au traitement conventionnel. Les données d’extension à 18-24 mois de traitement ont confirmé le maintien de l’efficacité dans le temps. En avril dernier, les données de l’étude Stellar de phase 3 ont confirmé la supériorité du sotatercept, sur le critère principal (distance de marche de 6 minutes) et sur 8 des 9 critères d'évaluation secondaires, dont notamment la valeur de la résistance vasculaire pulmonaire, le taux de peptide natriurétique (NT-proBNP), et le délai avant décès ou aggravation clinique. Présentée lors du congrès, les données de l’analyse post hoc dédiées aux paramètres hémodynamiques montre l’effet bénéfique du sotatercept sur la pression artérielle pulmonaire, la régurgitation tricuspide, la charge cardiaque, ainsi que sur les dimensions et fonctions du cœur droit. Les effets indésirables observés relatifs à la vascularisation (thrombocytémie, télangiectasie, augmentation de l’Hb, épistaxis) doivent cependant être investigués. Pour l’heure, seule la transplantation permet de guérir les patients, résume le Pr Olivier Sitbon  (hôpital Bicêtre, le Kremlin Bicêtre, 94), tandis que parmi les molécules disponibles aujourd’hui dans l’HTAP, les antagonistes calciques et les molécules visant la dysfonction endothéliale ont la capacité de ralentir l’évolution de la maladie. « Le sotatercept constitue probablement le début d’une ère nouvelle dans la prise en charge de cette maladie », insiste le Pr Marius M. Hoeper (Hanovre, Allemagne). Car si les résultats montrent une inhibition du mécanisme physiopathologique propre à la maladie, certaines données suggèrent également qu’il serait capable de l’inverser, en conduisant les cellules à l’apoptose. Malgré les limites d’une telle approche, une modélisation des données issues de l’étude Stellar et de registres de patients a permis d’estimer que les malades traités par le sotatercept pourraient bénéficier de 11,49 années d’espérance de vie supplémentaires. Outre les facteurs génétiques déjà identifiés, d’autres mécanismes biologiques régulant le remodelage vasculaire ont été mis à jour impliquant l’épigénétique ou certains médiateurs immunitaires (lymphocytes B, IL-6) : certaines de ces voies font aujourd’hui l’objet de développement thérapeutiques. Le seralutinib, un inhibiteur ciblant plusieurs médiateurs de la prolifération cellulaire (PDGFRα/β, CSF1R, c-KIT), qui a déjà démontré une réduction de la résistance vasculaire pulmonaire et du taux de NT proBNP supérieure à celle du placebo à 24 semaines, a fait l’objet d’une communication décrivant les données d’imagerie : elles suggèrent elles aussi une inversion du processus de remodelage, associée à une meilleure fonction ventriculaire droite. La molécule est aujourd’hui en phase 3 (étude Prosera). « L’hétérogénéité de la réponse thérapeutique suggère l’évolution vers une médecine personnalisée qui permettra de décrire les disparités en matière de mécanismes physiopathologiques, et d’établir un phénotypage à partir de biomarqueurs qu’il reste à déterminer, pour sélectionner le traitement le plus approprié », a conclu le Dr Robert Zamanian (Stanford, Etats-Unis).   Au sommaire de ce dossier : 
-Changement climatique, prise en charge de l'asthme, HTAP… Que retenir du congrès européen de pneumologie
-Asthme et allergies : comment pollution et changement climatique vont bouleverser l'épidémiologie
-Asthme : les recommandations européennes affinent la place de l'association fixe CSI/formotérol à la demande
-Pneumopathies : les bénéfices larges de la vaccination, au-delà du poumon
-Repérer et traiter l'atteinte des petites voies aériennes