Lévokétoconazole versus kétoconazole dans le traitement du syndrome de Cushing

Les résultats de la première étude concernant cet isomère du kétoconazole sont publiés dans Lancet Diabetes Endocrinology. L’étude, appelée SONICS, est une étude de phase 3, multicentrique, ouverte, non randomisée, à un seul bras, dans laquelle des adultes de plus de 18 ans ayant un syndrome de Cushing confirmé et un cortisol libre urinaire des 24 heures (CLU) supérieur à 1.5 fois la limite supérieure de la normale ont été recrutés à partir de 60 hôpitaux dans 19 pays. Les patients étaient traités avec du lévokétoconazole oral pendant une phase de titration de la dose durant 21 semaines. Le traitement débutait à la dose de 150 mg 2 fois par jour puis était augmentée de 150 mg jusqu’à normalisation du CLU, la dose maximale étant de 600 mg 2 fois par jour. Cette phase de titration était suivie d’une phase de maintien de dose de 6 mois. Le critère d’évaluation principal était la proportion de patients ayant un CLU normalisé à la fin de la période de maintien, sans nécessité d’augmenter la dose au cours de cette phase. Entre juillet 2014 et juillet 2017, 201 sujets ont été screenés et 94 inclus ont reçu au moins une dose de lévokétoconazole. Sur les 94 patients, 80 (85 %) avaient une maladie de Cushing d’origine hypophysaire, le CLU moyen au début de l’étude était de 243.3 µg/24 h (4.9 fois la limite supérieure de la normale). Des 77 patients qui sont parvenus à la phase de maintien, 62 (81 %) avaient normalisé leur CLU à la fin de la phase de titration. A la fin de la période de 6 mois de maintien de dose, 29 (soit 31 %) des 94 patients étaient répondeurs. L’effet secondaire le plus fréquent chez les 94 patients était les nausées (chez 30, soit 32 %) et les céphalées (chez 26, soit 28 %). Les effets secondaires ont conduit à arrêter l’étude chez 12 (soit 13 %) des 94 patients. Trois patients ont vraisemblablement même fait une insuffisance surrénale. Les transaminases ont augmenté de manière réversible, à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale, chez 11 % des patients. Quatre patients ont eu un effet secondaire grave, considéré probablement ou sûrement lié au médicament étudié : des tests hépatiques anormaux, une prolongation de l’intervalle QT et une insuffisance surrénale. Le traitement par lévokétoconazole administré 2 fois par jour induit donc une amélioration prolongée du cortisol libre urinaire avec un profil de sécurité et de tolérance acceptable, ce qui pourrait en faire une option thérapeutique intéressante dans le traitement médical du syndrome de Cushing. Dans un éditorial associé, A. Grossman s’interroge sur l’apport réel de ce lévokétoconazole puisque son taux de succès est équivalent à celui du kétoconazole racémique classique sans avoir non plus d’effets sur les transaminases très différents du kétoconazole habituel. Il reste encore du travail à faire pour comparer ces deux kétoconazole en sachant que le kétoconazole classique peut être utilisé en Europe alors qu’il est hors AMM aux Etats-Unis.