Un nouvel agoniste double du récepteur du GIP et du récepteur du GLP1 pour les diabétiques de type 2

Il s’agissait d’une étude en double insu, randomisée, de phase 2 chez des patients diabétiques de type 2 qui ont reçu une injection sous-cutanée hebdomadaire de LY3298176 à la dose de 1 mg, de 5 mg, de 10 mg ou de 15 mg, ou du dulaglutide à la dose de 1.5 mg, ou du placebo et cela pendant 6 mois. Les patients avaient un diabète de type 2 depuis au moins 6 mois avec une hémoglobine glyquée entre 7 et 10.5 %, mal contrôlé par le régime et l’exercice seul ou par de la metformine seule et avaient un IMC de 23 à 50 kg/m². Entre mai 2017 et mars 2018, 555 participants ont été évalués dont 318 ont été assignés de manière randomisée à l’un des 6 groupes de traitement. Au départ, l’âge moyen était de 57 ± 9 ans, l’IMC était de 32.6 ± 5.9 kg/m² et la durée du diabète était de 9 ± 6 ans. L’hémoglobine glyquée était de 8.1 ± 1 %. A 26 semaines, l’effet du LY3298176 sur la variation de l’hémoglobine glyquée était dose-dépendante sans plateau. Les changements moyens depuis la valeur de base de l’hémoglobine glyquée sous LY3298176 étaient de -1.06 % pour la dose de 1 mg, de -1.74 % pour la dose de 5 mg, de -1.89 % pour la dose de 10 mg et -1.94 % pour la dose de 15 mg (en comparaison de -0.06 % pour le placebo). La différence moyenne en comparaison du placebo était de -1 % pour la dose de 1 mg, de -1.67 % pour la dose de 5 mg, de -1.83 % pour la dose de 10 mg et de -1.89 % pour la dose de 15 mg. En comparaison avec le dulaglutide qui permettait d’obtenir une variation de l’hémoglobine glyquée de -1.21 %, la différence moyenne pour la variation d’hémoglobine glyquée entre la valeur de base et la valeur à 6 semaines sous LY3298176 était de 0.15 % pour la dose de 1 mg, de -0.52 % pour la dose de 5 mg, de -0.7 % pour la dose de 10 mg et de -0.73 % pour la dose de 15 mg. A 26 semaines, 33 à 90 % des patients traités par LY3298176 obtenaient l’hémoglobine glyquée cible <7 % vs 52 % sous dulaglutide et 12 % sous placebo, et 15 à 82 % obtenaient une hémoglobine glyquée < 6.5 % (vs 39 % sous dulaglutide et 2 % sous placebo). Les variations de la glycémie allaient dans le même sens. Les variations du poids corporel moyen allaient de -0.9 kg à -11.3 kg sous LY3298176 vs -0.4 kg sous placebo et - 2.7 kg sous dulaglutide. A 26 semaines, 14 à 71 % des patients traités par LY3298176 obtenaient une cible de perte de poids d’au moins 5 % (vs 22 % sous dulaglutide et 0 % sous placebo) et 6 à 39 % obtenaient une perte de poids d’au moins 10 % (vs 9 % sous dulaglutide et 0 % sous placebo). Les variations du tour de taille allaient de -2.1 cm à -10.2 cm sous LY3298176 (vs -1.3 cm sous placebo et -2.5 cm sous dulaglutide). Le cholestérol total variait également de 0.2 mmol/l à -0.3 mmol/l sous LY3298176 (vs 0.3 mmol pour le placebo et -0.2 mmol/l pour le dulaglutide). Les variations du HDL et du LDL n’étaient pas différentes. 13 (4 %) des 316 participants dans les 6 groupes de traitement de LY3298176 ont eu 23 effets secondaires graves. Les événements gastro-intestinaux (nausées, diarrhées et vomissements) étaient les plus fréquents. L’incidence des événements gastro-intestinaux était dose-dépendante (23.1 % sous 1 mg, 32.7 % sous 7 mg, 51 % sous 10 mg et 66 % sous 15 mg) vs 42.6 % sous dulaglutide et 9.6 % sous placebo. La plupart étaient faibles à modérés en intensité et transitoires. Une réduction de l’appétit était le second effet secondaire le plus observé (3.8 % des sujets sous 1 mg, 20 % sous 5 mg, 25.5 % sous 10 mg, 18.9 % sous 15 mg) vs 5.6 % sous dulaglutide et 2 % sous placebo. Il n’y a pas eu d’hypoglycémie sévère, un patient du groupe placebo est décédé d’adénocarcinome de stade 4 non lié au traitement. En conclusion, l’agoniste double du récepteur du GIP et du récepteur du GLP1, LY3298176 a donc une meilleure efficacité sur le contrôle glycémique et la perte de poids que le dulaglutide avec un profil de sécurité et de tolérance acceptable. Il pourrait donc s’agir d’une nouvelle option thérapeutique intéressante dans le traitement du diabète de type 2.