ARN messager : une révolution porteuse d’espoirs

Le succès des vaccins à ARN messager contre le Covid-19 a relancé l’intérêt suscité pour cette technologie, piste pourtant déjà étudiée depuis de nombreuses années. L’ARN messager laisse donc présager l’arrivée d’une nouvelle génération de vaccins, mais pas que ! La lumière sur l’ARN vaccinal booste aussi la recherche et le développement des ARN thérapeutiques.   Totalement inconnu du grand public jusqu’alors, l’ARN messager est aujourd’hui sur toutes les lèvres et pourrait bien bousculer très prochainement les codes de la médecine moderne. Jamais un vaccin n’aura fait autant parler de lui. Il s’agit d’une technique vaccinale inédite puisqu’elle ne repose pas sur le principe classique d’inoculation d’un virus atténué ou inactivé. L’idée est d’injecter au patient des molécules d’ARN correspondant à des protéines de l’agent pathogène contre lequel on souhaite l’immuniser. Ces protéines sont choisies en fonction de leur capacité à provoquer une réponse immunitaire. Après injection, les cellules fabriqueront elles-mêmes lesdites protéines. Le vaccin contre le Covid-19 emploie un ARN messager codant pour la protéine Spike du SARS-CoV-2, la clé qui lui sert à entrer dans les cellules qu’il infecte. Le grand succès de ces vaccins repose aussi sur une possibilité de production très rapide, en très grande quantité, et à faible coût. Une technologie qui permet aussi de s’adapter aux éventuelles mutations génétiques dans des délais très courts.

Depuis de très nombreuses années, les travaux sur l’ARN messager portent également sur le traitement des cancers. L’ARN vaccinal pourraient être utile en oncologie, car virus et cancer présentent le point commun de la mutation. La tumeur cancéreuse mute, ce qui fait écho à la pandémie actuelle où l'on constate que le coronavirus produit des variants. Des mutations propres à chaque patient et à chaque tumeur, ce qui suppose de devoir générer de nouveaux vaccins en permanence. Et d’aller vite, au regard de l’agressivité que présente la maladie. Ces vaccins à ARN messager sont intéressants, parce qu'ils sont à la fois agiles et rapides. En effet, une fois connue la séquence du virus, Moderna aurait fait le design de son vaccin en deux jours seulement. Une information à tempérer de manière générale cependant car dans le cas du vaccin contre le Covid-19, la protéine Spike est particulièrement immunogène, induisant une forte réponse immunitaire. Développer des vaccins à ARN messager pour d'autres infections virales pourrait donc s'avérer bien plus complexe. Cette technologie pourrait répondre à plusieurs besoins médicaux non satisfaits aujourd’hui. Même si les incertitudes restent particulièrement nombreuses, les potentielles applications de l’ARN messager ont de quoi donner le tournis. Maladies infectieuses, respiratoires, génétiques, cardiovasculaires : le champ des possibles semble infini. Des études sont actuellement en cours pour améliorer notamment le traitement de la fibrose kystique en codant la protéine CFTR, celui de la bronchiolite, de la mononucléose infectieuse ou encore de la mucoviscidose. Le laboratoire Moderna a quant à lui annoncé qu’il avait bon espoir de proposer une solution pour améliorer la revascularisation après un infarctus en administrant dans les 48 heures, de l’ARN messager codant la protéine VEGF, un facteur de croissance des vaisseaux sanguins. Un moyen de limiter la survenue d’insuffisances cardiaques. Enfin, un vaccin contre le cytomégalovirus s’inscrit parmi les projets les plus avancés du laboratoire.   ARN thérapeutique : des perspectives attrayantes en oncologie Un tournant dans la recherche d’un traitement universel contre le cancer ? Une équipe de chercheurs de l’Université de Tel-Aviv vient de développer...

 une technique capable de cibler et détruire des cellules cancéreuses, sans effet secondaire ni récidive a priori. Elle se fonde sur une nanoparticule lipidique (LNP) sûre et efficace pour la livraison d'ARNm et d'ARNsg de Cas9 qui utilisent un nouveau lipide amino-ionisable. Baptisée CRISPR-LNPs, cette stratégie thérapeutique embarque un messager génétique encodant une enzyme spécifique qui agit comme un ciseau moléculaire. Les résultats de l’étude (1) montrent une amélioration significative du taux de survie global dans le cancer métastatique de l’ovaire (+ 80 %) et le glioblastome (+ 30 %). Pour les chercheurs, la capacité de perturber l'expression des gènes in vivo dans les tumeurs ouvre de nouvelles voies pour le traitement et la recherche contre le cancer et des applications potentielles pour l'édition ciblée de gènes de tissus non cancéreux.

  Des traitements contre les maladies neurodégénératives à l’étude Les maladies neurodégénératives ne sont pas laissées en reste. Des affections comme Parkinson ou la maladie de Charcot sont également à l’étude. Des scientifiques français ont mis au point une thérapie à base d’ARN interférents (2) contre cette dernière, technique qui a été récemment brevetée. Elle est fondée sur la dégradation de l’ARN codant la protéine PMP22 qui provoque le développement de la maladie génétique de type 1A lorsqu’elle est surexprimée. Les auteurs ont utilisé à cette fin d’autres petits ARN capables d’interférer avec un ARN spécifique, ici celui codant pour la PMP22, et de conduire à sa dégradation ou à la diminution de sa traduction en protéine. La difficulté pour la mise au point de cette thérapie a été de stabiliser ces ARN interférents (ou siARN), qui se dégradent très rapidement dans l’environnement biologique. La découverte est encourageante car elle ne permet pas uniquement d’empêcher le développement de la maladie, elle restitue également la mobilité et la force physique des modèles de rongeurs testés. Cette stratégie thérapeutique pour les neuropathies périphériques héréditaires, entièrement mise au point en France, constitue la preuve de concept d'une nouvelle médecine de précision fondée sur la normalisation par siARN de l'expression d’un gène surexprimé. Elle reste à développer chez l’humain avec des études pré-cliniques et cliniques. Les possibilités thérapeutiques de l’ARN sont donc particulièrement vastes. Encore faut-il obtenir les financements nécessaires à la recherche et au développement des médicaments. Alors qu’ils étaient peu nombreux à croire en l'ARN messager, désormais, cette technologie a gagné en crédibilité et devrait avoir de beaux jours devant elle.