Du nouveau dans le traitement des bouffées de chaleur de la ménopause avec le fézolinetant, un antagoniste du récepteur de la neurokinine 3

Le centre thermorégulateur de l’hypothalamus est innervé par les neurones KNDy (kisspeptin-neurokinin B-dynorphin). Ces neurones sont stimulés par le neuropeptine neurokinine B qui agit au niveau des récepteurs de la neurokinine 3 et qui sont inhibés par les estrogènes. C’est la diminution de la concentration des estrogènes au cours de la ménopause qui modifie l’activation du récepteur de la neurokinine 3, conduisant à une hypertrophie des neurones KNDy et à une dysrégulation du centre thermorégulateur. Ce centre thermorégulateur déclenche des effecteurs agissant sur la dissipation de la chaleur. La vasodilatation cutanée destinée à dissiper de la chaleur se manifeste par des bouffées de chaleur, des sueurs et des frissons. Des antagonistes du récepteur de la neurokinine 3, comme le fézolinetant sont donc intéressants dans ce contexte pour traiter de manière non hormonale des bouffées vasomotrices modérées à sévères associées à la ménopause. Une étude randomisée de phase 3 en double insu versus placebo de 12 semaines suivie d’une phase d’extension de 40 semaines avec le traitement actif, a été menée dans 97 centres des Etats-Unis, du Canada, de la République Tchèque, de Hongrie, de Pologne, d’Espagne et du Royaume-Uni. Les femmes, âgées de 40 à 65 ans, avec en moyenne plus de 7 bouffées de chaleur modérées à sévères chaque jour, ont été assignées de manière randomisée à recevoir, soit du placebo 1 fois par jour, soit du fézolinetant 30 mg, soit du fézolinetant 45 mg. Les critères d’évaluation principaux étaient la variation moyenne de la fréquence et la sévérité des symptômes vasomoteurs entre la valeur basale, la 4ème semaine et la 12ème semaine. Entre 2019 et 2021, 2 205 femmes ont été recrutées dont 175 ont été assignées au placebo, 176 au fézolinetant 30 mg et 176 au fézolinetant 45 mg. En comparaison du placebo, le fézolinetant 30 mg et le fézolinetant 45 mg réduisent de manière significative la fréquence des symptômes vasomoteurs à la 4ème semaine : la différence de variation est de -1.87 ± 0.42 (p < 0.001) pour le fézolinetant 30 mg et de -2.07 ± 0.42 (p < 0.001) pour le fézolinetant 45 mg. A la 12ème semaine, il est de -2.39 ± 0.44 (p < 0.001) sous 30 mg et de -2.55 ± 0.43 (p < 0.001) sous 45 mg. En comparaison du placebo, le fézolinetant 30 mg réduit significativement la sévérité des symptômes vasomoteurs à la 4ème semaine (-0.15 ± 0.06 ; p = 0.012) pour le 30 mg et -0.19 ± 0.06 (p = 0.002) pour le fézolinetant 45 mg à la 4ème semaine. A la 12ème semaine, la réduction de la sévérité est de -0.24 ± 0.08 (p = 0.002) pour le fézolinetant 30 mg et de -0.20 ± 0.08 (p = 0.007) pour le fézolinetant 45 mg. L’amélioration dans la fréquence et la sévérité des symptômes vasomoteurs est observée dès la 1ère semaine et maintenue au cours des 52 semaines. Au cours des 12 premières semaines, des effets secondaires liés au traitement sont survenus chez 65 (37 %) des femmes du groupe fézolinetant 30 mg, chez 75 (43 %) des 173 du groupe fézolinetant 45 mg et chez 78 (45 %) des 175 femmes du groupe placebo. L’incidence de l’élévation des enzymes hépatiques était basse (placebo n = 1, fézolinetant 30 mg n = 2, fézolinetant 45 mg n = 0) et ces effets étaient généralement asymptomatiques, transitoires et se sont résolus que les patientes aient gardé le traitement ou non. En conclusion, ces données indiquent que l’utilisation clinique du fézolinetant comme traitement non hormonal des symptômes vasomoteurs associés à la ménopause est efficace et sûre. L’effet est maintenu pendant une année. De plus, cette population étudiée était diverse et représentative de la population cible potentielle pour le traitement par fézolinetant. Il faut maintenant mieux caractériser les bénéfices du fézolinetant en termes de qualité de vie ainsi que les symptômes sur l’humeur et le bien-être sexuel.