Migraine : le point sur les nouveaux traitements

Après les anti-Cgrp, d’autres médicaments spécifiques de la migraine pourraient élargir les options thérapeutiques, principalement dans le cas du traitement de la crise, mais aussi pour le traitement de fond.

                                               L’arrivée récente des antagonistes du calcitonine gene related peptid (Cgrp) pour la prophylaxie de la migraine est un événement comparable à la commercialisation des triptans, il y a une vingtaine d’années, pour le traitement de la crise.

Il s’agit en effet des premières familles de médicaments spécialement conçues contre la migraine.  Le Cgrp est un neuropeptide vasodilatateur qui module les signaux nociceptifs. Son récepteur est présent dans le ganglion trigéminé et ses concentrations sanguines augmentent au cours de la crise de migraine. Enfin son administration déclenche les crises chez les patients migraineux. L’érénumab (Aimovig, laboratoire Novartis), anticorps dirigé contre le récepteur du CGRP, a reçu en août son autorisation de mise sur le marché (AMM) européenne, pour les adultes souffrant de migraines chroniques ou épisodiques au moins 4 jours par mois, et l’Agence européenne du médicament vient de recommander l’AMM du galcanézumab (Emgality, laboratoire  Lilly), anticorps dirigé contre le Cgrp. Aux Etats-Unis, la Food and drug administration (FDA) a approuvé également le frémanézumab (Ajovy, laboratoire Teva) et un quatrième anti-Cgrp devrait suivre : l’éptinézumab (laboratoire Alder BioPharmaceuticals). Tous sont administrés par une injection intraveineuse ou sous-cutanée mensuelle (bimensuelle en cas d’efficacité insuffisante pour Aimovig). Le frémanézumab peut également être prescrit en une injection trimestrielle. Comment peut-on qualifier l’efficacité de ces médicaments ? Dans une étude incluant 667 personnes souffrant de migraines 18 jours par mois, Aimovig était associé à 7 jours en moins avec migraine contre 4 jours pour le placebo. Dans une autre étude sur 955 patients ayant une migraine 8 jours par mois, Aimovig a entraîné 3 à 4 jours en moins avec migraine contre 2 jours pour les patients sous placebo. Ces résultats peuvent paraître minces, d’autant que toutes les études ont été menées contre placebo, mais pour le Dr Caroline Roos, responsable du centre Urgence céphalées de l’hôpital Lariboisière (Paris) "l’efficacité des anti-Cgrp est probablement meilleure que celle des autres médicaments, avec une tolérance à court et moyen terme tout à fait satisfaisante. Surtout il existe un sous-groupe de patients qui n’ont plus du tout de crises. Cela n’a jamais été vu avec les autres traitements de fond. Mais ils ne sont pas efficaces pour tous les migraineux".   Un traitement de 2^ème intention en attendant des études de phase IV L’AMM européenne est très large, puisqu’elle mentionne comme indication la prophylaxie de la migraine chez l’adulte ayant au moins 4 jours de migraines par mois (indication classique des traitements de fond), sans stipuler de limite d’âge, ni de contre-indications, si ce n’est l’hypersensibilité à ces substances. Pourtant, le Cgrp joue un rôle protecteur vasculaire en cas d’événement vasculaire, ce qui pourrait faire craindre que ces événements soient plus graves s’ils surviennent sous anti-Cgrp. "Pour le moment les études n’ont pas mis en évidence de complications vasculaires, mais aucune étude n’a été menée chez les plus de 65 ans et le risque potentiel ne pourra être évalué que par les études de phase 4", observe le Dr Roos. Il faut attendre probablement l’automne 2019 pour qu’Aimovig soit disponible en France. L’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (Ansm)est en train d’examiner le dossier. Il est probable qu’elle fixera des conditions plus strictes que l’agence européenne, selon le Dr Roos. Ainsi la prescription initiale et les renouvellements devraient être réservés aux neurologues hospitaliers et libéraux, et seulement après échec de deux classes de traitement de fond. "C’est un traitement de seconde intention, insiste le Dr Roos. En Allemagne ce sera après échec de 4 molécules."   Traitement de la crise : gépants et ditans dans les strating blocks Les anti-Cgrp témoignent du dynamisme de la recherche dans ce domaine. "Enormément de produits sont en développement", confirme le Dr Roos. Les essais sur les gépans, un moment suspendu pour cause de toxicité hépatique, ont repris avec une nouvelle génération de produits. Il s’agit de molécules anti-Cgrp, et non plus d’anticorps, pouvant donc être administrées par voie orale pour le traitement de la crise. Le rimegepant (laboratoire Biohaven) et l’ubrogepant (laboratoire Allergan) pourraient arriver relativement rapidement sur le marché, les laboratoires projetant de déposer un dossier d’autorisation à la FDA en 2019.  Dans une étude de phase III, le rimegepant a entraîné la disparition de la douleur chez 20 % des patients après 2 heures (contre 12 % avec le placebo) et une amélioration chez 58 % (contre 43 % avec le placebo).  L’ubrogepant a montré des résultats comparables dans les essais Achieve I et II. Ils pourraient être intéressants pour les personnes résistant aux triptans ou ayant une maladie cardiovasculaire contre-indiquant leur utilisation. Biohaven mène un essai de phase 3 sur une forme orodispersible de rimegepant, sensée agir plus rapidement que les comprimés traditionnels, et travaille également sur une petite molécule (BHV-3500) administrable par voie intranasale, qui ferait effet en 10 ou 15 mn. Enfin, elle va démarrer un essai sur le rimegepant en prévention.  Les recherches ont repris aussi pour les ditans, antagonistes du récepteur 5HT1F. Ces dérivés des triptans, indiqués pour le traitement de la crise seraient mieux tolérés que ces derniers, notamment sur le plan cardiovasculaire. Ils arrivent en fin de développement, le lasmiditan (laboratoire Lilly) étant le plus avancé.   Traitement de fond : la piste Pacap en cours d’étude  Concernant les traitements de fond, plusieurs pistes ont déjà donné lieu à des prototypes de médicaments expérimentaux. "On parle beaucoup actuellement du Pacap (pituitary adenylate cyclase-activating peptide), un neurotransmetteur proche du Cgrp", remarque le Dr Roos. Des essais sont en cours avec des anticorps dirigés contre le Pacap ou contre son récepteur et Amgen, notamment, a un produit en essai de phase II (AMG-301). Aucun résultat n’est disponible actuellement.   L’oxyde nitrique (NO) semble jouer un rôle causal dans la crise de migraine et la société NeurAxon travaille sur deux inhibiteurs de la NO-synthétase : le NXN-188, petite molécule associant un effet inhibiteur de la synthèse de NO et agoniste de la 5-HT, pour le traitement de la crise, et le NXN-462, pour le traitement de la migraine chronique. D’autre cibles sont explorées comme les prostaglandines, qui ont un effet vasodilatateur et peuvent induire des céphalées en expérimentation clinique, ou le Transient receptor potential vanilloid 1 (Trpv1), responsable de la sensibilité à la capsaïcine du piment, qui est exprimé sur les neurones du nerf trigéminé. Autre approche radicalement différente, plusieurs dispositifs de stimulation magnétique ou électrique externe ont été proposés, mais ne sont pas remboursés en France, ce qui limite leur utilisation. Cefaly est un système de stimulation électrique externe du nerf trijumeau, à porter sur le front. "Le laboratoire a des études positives en traitement de fond et une étude pas encore publiée montrerait une efficacité en traitement de crise", précise le Dr Roos. D’autres dispositifs existent pour stimuler le nerf vague, avec un petit appareil que l’on pose sur le cou, ou pour envoyer des stimulations magnétiques (dans les migraines avec aura). Les études montrent des effets significatifs en traitement de crise, mais en traitement de fond les résultats ne sont pas probants. "Ce sont des alternatives pour des sous-groupes de patients en échec des traitements habituels", conclut le Dr Roos.   Un poids important Un quart, environ, des 15 à 18 % de patients migraineux que compte la population générale souffrirait de migraines au moins 4 jours par mois, et pourrait donc bénéficier d’un traitement de fond. Mais les chiffres précis sont difficiles à établir car beaucoup de migraineux ne consultent pas. Par ailleurs ceux qui consultent ont souvent une observance qui n'est pas très bonne, qui peut contribuer aux échecs thérapeutiques.