Les mutations perte de fonction de mrap2 sont pathogènes dans l’obésité hyperphagique avec hyperglycémie et hypertension

12/12/2019 Par Pr Philippe Chanson

Des études chez le rongeur ont montré que la perte de fonction d’un gène, MRAP2, qui code pour la melanocortine 2 receptor accessory protein 2, est associée à une obésité.

MRAP2 interagit directement avec MC4R et augmente la signalisation en aval de ce gène en réponse à un agoniste de MC4R, ce qui suggère que la signalisation de MC4R est un mécanisme faisant le lien entre la perte de MRAP2 et l’obésité. Des variants rares ont été trouvés, suggérant chez les sujets obèses, que MRAP2 pourrait constituer un nouveau gène d’obésité monogénique. Une équipe française a donc réalisé une étude de reséquençage à large échelle de MRAP2 en combinaison avec des essais fonctionnels des variants détectés pour déterminer avec précision le lien fonctionnel entre la signalisation de MRAP2 et l’obésité. Des exons codants de MRAP2 ont été séquencés chez 9 418 participants. Vingt-trois variants hétérozygotes rares ont été identifiés qui sont associés à un risque d’obésité à la fois chez les adultes et chez les enfants. L’évaluation fonctionnelle de chaque variant a été réalisée, confirmant que la perte de fonction était pathogène pour l’obésité hyperphagique monogénique, l’hyperglycémie et l’hypertension. Ce phénotype contraste avec les autres formes monogéniques d’obésité caractérisées par une faim excessive comme le déficit en récepteur de la mélanocortine 4, MC4R, mais chez qui la pression artérielle est basse et la tolérance au glucose normale. L’effet métabolique pléiotrope des mutations perte de fonctions du gène MRAP2 pourrait être dû à l’incapacité des différents récepteurs couplés aux protéines G régulés par MRAP2 dans différents tissus dont les îlots de pancréas.

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