Des mutations à l’origine d’insulinomes

Les insulinomes sont des tumeurs des îlots pancréatiques qui secrètent de manière inappropriée de l’insuline à l’origine d’hypoglycémies. Environ 90 % de ces tumeurs sont petites et bénignes et sont guéries par la chirurgie. Les mécanismes faisant le lien entre la croissance tumorale et la sécrétion autonome d’insuline sont mal connus. La sécrétion d’insuline est normalement stimulée par l’augmentation de la concentration intracellulaire de calcium. Le métabolisme du glucose dans la cellule β est à l’origine d’une augmentation de l’ATP intracellulaire qui active le canal potassique KCNJ11 conduisant à une dépolarisation de la cellule, à une activation des canaux calciques voltage dépendants et à une augmentation de la concentration intracellulaire de calcium, ce qui favorise la sécrétion d’insuline par la fusion des vésicules d’insuline avec la membrane plasmique. A côté de cette voie classique, les nutriments dans le tube digestif font sécréter par le tube digestif, le peptide GLP1, un agoniste des récepteurs du GLP1. Les récepteurs du GLP1, des récepteurs couplés à la protéine G, quand ils sont activés par la liaison du ligand augmentent la production d’AMP cyclique via l’activation de l’adényl-cyclase 6, ADCY6 et de l’ADCY8. L’AMP cyclique potentialise la sécrétion d’insuline en déclenchant des pics transitoires de calcium intracellulaire. Grâce à une stratégie d’exome et à un séquençage ciblé, l’équipe de Richard Lifton, qui a déjà publié sur les mutations à l’origine des adénomes de Conn avec hyperaldostéronisme (qui portaient sur un gène codant pour un canal potassique, le KCNJ5), montre que 14 des 43 insulinomes qu’ils ont testés ont la même mutation somatique au niveau d’un facteur de transcription appelé Yin Yang 1 (YY1), plus particulièrement au niveau du domaine de liaison de l’ADN (au niveau du doigt de zinc). Le séquençage par immunosuppression de la chromatine a montré que cette simple substitution d’une arginine par une thréonine en position 372 (T372R) modifiait le motif d’ADN lié par YY1. L’analyse globale de l’expression du gène a montré que les tumeurs avec ou sans mutation T372R au niveau de YY1 (YY1^T372R) se comportaient de manière différente. Les gènes les plus largement exprimés dans les tumeurs mutées YY1^T372R étaient le gène ADCY1 (un gène qui code pour une adénylyl cyclase) et CACNA2D2 (un gène codant pour un canal calcique). Ces deux gènes sont habituellement exprimés à un niveau très bas dans les cellules β normales et présentent des sites de liaison de YY1 spécifiques de la mutation. Ces deux gènes, régulés par YY1, sont impliqués dans les voies de signalisation régulant la sécrétion d’insuline. L’expression de ces gènes dans des cellules INS-1 de rats montre une sécrétion marquée d’insuline. Ces données indiquent donc que les mutations T372R de YY1 sont néomorphiques et conduisent à une activation constitutive des voies de signalisation de l’AMP cyclique et du calcium impliquées dans la sécrétion d’insuline.