Inhibiteurs de l’enzyme de dégradation de l’insuline, un nouveau moyen de traiter le diabète ?

L’enzyme de dégradation de l’insuline (IDE « Insulin-Degrading Enzyme ») est une enzyme qui dégrade l’insuline endogène et qui est codée par un gène, le gène IDE. Cette enzyme est une zinc métalloprotéine. Les souris invalidées pour ce gène (ide^-/-) ont des concentrations élevées d’insuline et une tolérance au glucose plus altérée qu’améliorée, vraisemblablement du fait d’une dysfonction des mécanismes de signalisation compensatoires de l’insuline. A l’inverse, in vivo, et de manière attendue, l’administration des premiers IDE préparés semblaient améliorer la tolérance glucidique. Une équipe de l’université d’Harvard (Boston ; USA) a donc entrepris d’élucider les rôles physiologiques de l’IDE et de déterminer son intérêt potentiel dans le traitement du diabète. Ils ont d’abord réalisé une sélection in vitro à partir d’une banque de plus de 13000 macrocycles synthétiques en ne gardant que ceux qui étaient capables de lier l’IDE de la souris, ils ont obtenu 6 candidats. L’un de ces candidats inhibait de manière puissante l’activité de l’IDE. Ils ont ensuite synthétisé 30 analogues de ce macrocycle afin de déterminer les caractéristiques structurelles et stéréochimiques. L’inhibiteur 6bK a été retenu comme un candidat idéal pour les études in vivo ultérieures. Ils ont déterminé la structure cristallographique de la liaison avec l’IDE humaine et montré que cet analogue s’engageait dans une poche de liaison à distance du site catalytique, ce qui expliquait sa remarquable sélectivité. Ils ont ensuite traité des souris minces et obèses avec cet inhibiteur, montrant qu’il régule l’abondance et la signalisation non seulement de l’insuline mais également du glucagon et de l’amyline, ceci en conditions physiologiques augmentant les concentrations d’insuline et d’amyline comme par exemple à l’occasion de l’administration orale de glucose. L’inhibition aiguë de l’enzyme de dégradation de l’insuline améliore de manière nette la tolérance au glucose de ces animaux et ralentit leur vidange gastrique. Les inhibiteurs de la dégradation de l’insuline pourraient donc représenter un nouvel outil thérapeutique dans le traitement du diabète de type 2 et en tout cas améliore notre connaissance du rôle de cette enzyme dans la régulation du glucose et d’autres hormones.