Diabète de type 2 : le sémaglutide poursuit son développement par voie orale

Les agonistes du récepteur du GLP1 représentent un traitement efficace du diabète de type 2 et sont tous actuellement disponibles sous forme injectable. Le premier analogue du GLP1 oral utilise le sémaglutide administrable en comprimé en association avec un procédé permettant une absorption au niveau de l’estomac (il s’agit d’une co-formulation avec un majorateur d’absorption responsable d’une augmentation localisée du pH conduisant à une solubilité supérieure et à une protection vis-à-vis de la dégradation protéolytique). Le sémaglutide est probablement absorbé par voie transcellulaire.

Le sémaglutide oral a donc été comparé à du placebo dans l’étude principale puis à du sémaglutide sous-cutané dans l’étude secondaire, à l’occasion d’une étude de phase 2, randomisée, en groupes parallèles de 26 semaines avec 5 semaines de suivi et cela auprès de 100 sites dans 14 pays. L’étude a été menée entre décembre 2013 et décembre 2014. Le sémaglutide oral était administré à la dose 2.5 mg une fois par jour (n = 70), à la dose de 5 mg une fois par jour (n = 70), à la dose de 10 mg (n = 70), 20 mg (n = 70), 40 mg après une augmentation des doses répartie sur 4 semaines (titration standard, n = 71), à la dose de 40 mg à l’occasion d’une escalade de dose sur 8 semaines (titration lente, n = 70), de 40 mg avec une escalade de dose en 2 semaines (titration rapide, n = 70) ou du placebo (n = 71) dans l’étude en double insu ou à du sémaglutide sous-cutané hebdomadaire à la dose d’1 mg (n = 70) et cela pendant 26 semaines. Les caractéristiques au début de l’étude étaient comparables dans les différents groupes de traitement. Sur les 632 patients randomisés, d’âge moyen 57.1±10.6 ans, 62.7 % étaient des hommes ; l’ancienneté du diabète était de 6.3±5.2 années, le poids corporel de 92.3±16.8 kg, l’IMC de 31.7±4.3. 538 patients (92 %) ont fini l’étude. L’hémoglobine glyquée a baissé entre la valeur basale et la 26^ème semaine sous sémaglutide oral (de manière dose-dépendante, allant de -0.7 % à -1.9 %) et sous sémaglutide sous-cutané (-1.9 %) et sous placebo (-0.3 %). Les réductions liées au sémaglutide oral étaient significatives en comparaison du placebo (différence estimée de traitement dose dépendante pour le sémaglutide oral versus le placebo allant de -0.4 % à -1.6 %, p = 0.01 pour 2.5 mg et < 0.001 pour les autres doses). La réduction du poids corporel était supérieure sous sémaglutide oral (de manière dose-dépendante allant de -2.1 kg à -6.9 kg) et sous sémaglutide sous cutané (-6.4 kg versus placebo -1.2 kg) et était significative pour le sémaglutide oral à la dose 10 mg ou plus versus placebo (différence inter-traitement en fonction du dosage allant de -0.9 à -5.7 kg, p < 0.001). Des effets secondaires ont été rapportés par 63 à 86 % des patients dans les groupes sémaglutide oral, 81 % dans le groupe sémaglutide sous-cutané et dans 68 % dans le groupe placebo ; les effets principaux étaient des événements gastro-intestinaux faibles à modérés. Chez les patients diabétiques de type 2, le sémaglutide oral permet un meilleur contrôle glycémique que le placebo sur 26 semaines. Il est donc maintenant licite de développer des études de phase 3 afin d’évaluer les effets à long terme ainsi que les critères cliniques de même que la sécurité.