Hyperplasie macronodulaire des surrénales avec syndrome de Cushing par mutation d’ARMC5

L’hyperplasie macronodulaire des surrénales est une étiologie rare du syndrome de Cushing au cours de laquelle, de manière indépendante de l’ACTH circulante hypophysaire, se développe une hyperplasie surrénalienne bilatérale, souvent accompagnée d’une hypersécrétion de cortisol à l’origine d’un syndrome de Cushing. L’étiologie de cette hyperplasie macronodulaire bilatérale reste mystérieuse. L’expression aberrante de récepteurs à la surface des cellules surrénaliennes a été mise en évidence sans qu’on sache réellement s’il s’agit d’une anomalie causale ou d’une conséquence de l’hyperplasie. Pour avancer dans l’étiologie de ces hyperplasies macronodulaires surrénaliennes bilatérales, l’équipe de Jérôme Bertherat (Paris) a génotypé l’ADN sanguin et tumoral de 33 patients ayant une hyperplasie surrénalienne macronodulaire indépendante de l’ACTH. L’altération chromosomique somatique la plus fréquente trouvée au niveau des tumeurs était la perte d’hétérozygotie au niveau du chromosome 16 (en 16p) mise en évidence chez 8 des 33 patients, soit 24 %. La mutation identifiée par séquençage du génome entier se situait au niveau d’ARMC5, un gène localisé en 16p11.2. Les mutations d’ARMC5 ont été détectées dans les tumeurs obtenues chez 18 des 33 patients (55 %). Dans tous les cas, chacun des allèles d’ARMC5 portait une mutation : une mutation germinale et une mutation somatique. Chez 4 patients ayant une mutation germinale d’ARMC5, les différents nodules provenant des différentes surrénales atteintes avaient une altération d’ARMC5 secondaire différente. Une classification basée sur le transcriptome des hyperplasies macronodulaires, indépendantes de l’ACTH, indique que les mutations d’ARMC5 influencent l’expression du gène puisque tous les cas qui ont des mutations se regroupent ensemble. Enfin, l’inactivation d’ARMC5 dans des modèles cellulaires surrénaliens diminue la stéroïdogenèse in vitro alors que sa surexpression perturbe la survie cellulaire. Cette étude montre donc que dans un certain nombre de cas d’hyperplasie surrénalienne macronodulaire indépendante de l’ACTH, on trouve des altérations génétiques qui sont le plus souvent des mutations inactivatrices d’ARMC5, un gène suppresseur de tumeur. L’analyse génétique à la recherche de cette mutation pour cette maladie, qui a souvent une phase pré-diagnostique longue et insidieuse, pourrait permettre une identification plus précoce et une meilleure prise en charge.