Deux études majeures sur le tirzépatide

[ADA 2022] Le tirzépatide diminue la progression vers la maladie rénale par rapport à l'insuline glargine chez des diabétiques de type 2 à haut risque cardiovasculaire et permet une perte de poids importante en cas d’obésité sans diabète.   Le tirzépatide est un nouvel agoniste des récepteurs du polypeptide insulinotrope dépendant du glucose (GIP) et du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) qui intègre ainsi les actions des deux incrétines GIP et GLP-1 en une seule molécule, ce qui lui vaut le nom de double-incrétine ou twin-incrétine. Deux études ont mis à l’honneur cette nouvelle molécule.   Diminution du risque d’évolution de la maladie rénale   L’étude Surpass-4 a montré la supériorité du tirzépatide par rapport à l’insuline glargine sur la maladie rénale dans une population de diabétiques de type 2 à haut risque cardio-vasculaire. Les premiers résultats de cette étude, publiés dans The Lancet en novembre 2021, avaient déjà montré que le tirzépatide réduisait davantage l’HbA1c comparativement à l’insuline glargine (1). L’étude présentée au congrès de l’ADA avait pour but de déterminer le rôle du tirzépatide sur la fonction rénale dans une population à haut risque de complications rénales. Ainsi, un total de 1 995 patients atteints de diabète de type 2 avec un risque accru de maladie cardiovasculaire ont été recrutés. Les patients avaient un âge moyen de 63,6 ans et un taux d’HbA1c de 8,5 % initialement. Au niveau rénal, le débit de filtration glomérulaire (DFG) basé sur le CKP-EPI était normal pour la majorité des patients. Une fraction (18%) avaient une fonction rénale modérément ou sévèrement réduite (DFG < 60 mL/min/1,73 m²) tandis que 28 % des patients présentaient une microalbuminurie (UACR  [rapport albuminurie/créatinurie]: 30-300 mg/g) et 8% une macroalbuminurie (UACR > 300 mg/g). Certains patients (1/4) suivaient un traitement par iSGLT2. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit une administration hebdomadaire de 5, 10 ou 15 mg de tirzépatide, soit une injection quotidienne d’insuline glargine titrée 100 U/mL, en plus des traitements par antidiabétiques oraux. Le suivi médian a été de 85 semaines et certains patients ont pu être suivis jusqu’à 104 semaines. Les résultats sont sans appel. Le Pr Heerspink (Université de Groningen, Pays-Bas) annonce : « à la fin de l’essai, la réduction du risque relatif d’évolution vers une détérioration de la fonction rénale est de 42% dans le groupe tirzépatide » par rapport aux sujets traités par insuline glargine. Le spécialiste précise que « ceci est essentiellement lié à une diminution du risque d’apparition d’une macroalbuminurie (hazard ratio de 0,41) ». En effet, les données ne sont pas aussi nettes en ce qui concerne le déclin du DFG, avec une différence non significative entre les deux groupes. L’auteur indique également que « ces résultats se retrouvent dans tous les groupes, qu’il y ait ou non une atteinte rénale, quel que soit le stade d’insuffisance rénale et en présence ou non de iSGLT2 ».     Perte jusqu’à 22,5% de poids avec le tirzépatide L’étude Surmount-1 (2) a, quant à elle, porté sur l’efficacité du tirzépatide en cas d’obésité ou de surpoids avec au moins une comorbidité mais dans une population exempte de diabète. L’obésité étant une porte d’entrée dans le diabète, les moyens de lutter contre ce fléau pourrait ainsi permettre de diminuer les nouveaux cas de diabète de type 2. Cet essai de phase III, en double aveugle et contrôlé par placebo a inclus 2 539 adultes obèses (indice de masse corporelle (IMC) ≥ à 30 kg/m²) ou en surpoids (IMC compris entre 27 et 30 kg/m²). Ils ont été affectés de manière aléatoire pour recevoir du tirzépatide (5, 10 ou 15mg) ou un placebo, et ont été suivis pendant 72 semaines. Les pertes de poids moyennes dans le groupe tirzépatide étaient de 16 à 22,5% selon la dose reçue contre 3,1% avec le placebo. La dose maximale de 15 mg de tirzépatide était la plus efficace avec une perte moyenne de 23,6 kilogrammes. La Dre Ania Jasttreboff à l’initiative de ce projet explique que « dans le groupe tirzépatide, 97,7% des personnes ont perdu du poids contre 66,9% dans le groupe placebo » et que « plus de 85% ont perdu au minimum 5% de leur poids avec les différentes doses de tirzépatide contre 35% dans le groupe placebo, et 36% ont même perdu plus de 25% du poids initial », comparant ainsi ces résultats à ceux obtenus après chirurgie bariatrique. Les patients inclus n’étaient pas diabétiques, cependant, l’HbA1c et la glycémie à jeun ont été mesurées. Il est ressort que la prise de tirzépatide a entraîné une diminution moyenne de l’HbA1c de 0,5%. Parmi les patients prédiabètique, plus de 95% ont retrouvé une normoglycémie. De même, la glycémie à jeun a diminué d’environ 10 mg/dl, le taux d’insuline de 4 à 5 mIU/L. Dans le groupe tirzépatide, 78,9 à 81,8% des sujets ont déclaré au moins un effet indésirable, contre 72% dans le groupe placebo. Le Dr Sriram Machineni, co-auteur, précise que « les effets secondaires essentiellement de type gastro-intestinaux (nausées, diarrhée, constipation, dyspepsie, vomissement, perte d’appétit, douleurs abdominales), plus fréquents dans les groupes tirzépatide, ont conduit à l’abandon de l’étude dans 17,6% des cas contre 2,6% dans le groupe placebo ». De rares cas de pancréatite et cholécystite ont été observés, et les taux de lipase et d’amylase ainsi que de la calcitonine étaient plus souvent augmentés par rapport au groupe placebo, devant conduire à un suivi attentif des patients.   (1) Del Prato S et al, Lancet 2021
(2) Jastreboff et al, NEJM, 2022