22ème CPLF : l’essor de l’immunothérapie dans le cancer bronchique

Le 22^e Congrès de pneumologie de langue française, qui vient de se dérouler à Lyon du 26 au 28 janvier dernier, a permis de préciser les perspectives offertes par l’immunothérapie dans le cancer bronchique.

  D’autres communications ont traité, lors de cette rencontre scientifique, du syndrome d’apnées obstructives du sommeil, pour lequel la télésurveillance évolue et qui bénéficie de nouvelles techniques comme la rééducation linguale, de l’asthme sévère pour lequel un registre est en cours d’élaboration, de la BPCO. Les pneumologues s’intéressent aussi de plus en plus au microbiote respiratoire, sans que ces recherches aient encore pour l’instant des retombées thérapeutiques. Ainsi, si ces traitements sont actuellement utilisés surtout dans les cancers avancés non à petites cellules, des essais en cours pourraient élargir leurs indications plus en amont, et à d’autres types de tumeurs bronchiques. Un des espoirs actuels de traitement dans le cancer bronchique est constitué par l’immunothérapie. A la différence des traitements ciblés, qui ne sont actifs que dans une minorité de cancers, cette stratégie thérapeutique peut être proposée dans la grande majorité des cancers bronchiques, notamment ceux des fumeurs qui représentent 80 % de ces tumeurs, a rappelé le Pr Jacques Cadranel, responsable du centre expert en oncologie de l’hôpital Tenon (Paris). "Le cancer bronchique est d’ailleurs, avec le mélanome, l’une des tumeurs les plus sensibles à l’immunothérapie", a expliqué le Dr Céline Mascaux (Hôpitaux de Marseille). En effet, l’accumulation de mutations, liées notamment à l’exposition à des carcinogènes, rend cette tumeur immunogène. "Des réponses longues peuvent aussi parfois être observées en immunothérapie, car les lymphocytes T conservent la possibilité de reconnaître les cellules tumorales mutées". Récemment, des travaux du Dr Mascaux ont suggéré que des signaux immunitaires sont décelés avant même que les cellules tumorales bronchiques n’aient franchi la membrane basale. "Ce qui est un argument en faveur d’un traitement précoce". Il faut cependant se garder de tout triomphalisme car à l’heure actuelle, 20 à 25 % de malades seulement répondent à cette stratégie thérapeutique.  Autre problème, "il faudra développer des marqueurs prédictifs afin d’identifier une petite minorité de patients, chez laquelle l’immunothérapie peut aggraver la maladie", a rapporté le Pr Cadranel.   En première intention dans certaines situations "Aujourd’hui, 2 anticorps anti-PD1, le nivolumab, et le pembrolizumab, et un anticorps anti-PD-L1, l’atézolizumab, ont obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM) dans le cancer bronchique", a indiqué le Pr Fabrice Barlesi (Hôpitaux de Marseille). Le nivolumab peut être proposé en 2^e ligne thérapeutique dans les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) avancés (stades IIIB ou IV), à la suite des essais Checkmate-017 et Checkmate-057, respectivement réalisés dans des cancers épidermoïdes, ou non épidermoïdes (taux de survie globale respectifs de 9,2 mois et 12,2 mois contre 6 et 9,4 mois pour le docétaxel). Le pembrolizumab dispose de la même indication en 2^e ligne dans les CBNPC avancés de tous types du fait des résultats positifs de l’étude Keynote-010 (taux de survie globale de 10,4 mois à la dose de 2 mg/kg et de 12,7 mois à celle de 10 mg/kg contre 8,5 mois sous docétaxel). Mais, pour être traité, le cancer doit exprimer PD-L1 dans au moins 1 % des cellules tumorales, ce qui correspondait aux critères d’inclusion de cet essai. Par ailleurs, cette molécule a l’avantage de pouvoir être administrée en 1^e ligne du CBNPC métastatique (stade IV), à la condition que le cancer exprime PD-L1 sur au moins 50 % des cellules tumorales (étude Keynote-024), une réduction de 50 % du risque de progression et de décès ayant été observée sous ce traitement. Enfin, l’atézolizumab peut être administré en 2^e ligne des CBNPC avancés, épidermoïdes ou non, la survie globale étant augmentée à 13,8 mois sous cet anti-PD-L1 contre 9,6 mois sous docétaxel.   Vers une utilisation précoce "Une étude récente, réalisée avec le nivolumab, suggère qu’il faut poursuivre ces immunothérapies chez les patients répondeurs au moins jusqu’à progression en l’absence de toxicité ", a rapporté le Pr Barlesi. "Cette toxicité bien que plus faible qu’avec la chimiothérapie est non nulle avec 8 à 15 % d’effets secondaires de grade 3-4 pour les 3 agents d’immunothérapie disponibles aujourd’hui. Mais, à l’exception de la toxicité pulmonaire, qui peut apparaître de façon retardée, les réactions indésirables sont en général constatées lors des premières semaines de traitement et disparaissent ensuite".   La tendance est actuellement d’utiliser ces immunothérapies plus en amont. L’essai Pacific vient de décrire une survie sans progression nettement prolongée après administration de durvalumab, un anti-PD-L1 (16,8 mois contre 5,6 mois sous placebo), chez des patients souffrant de Cbnpc localement avancé (stade III), non résécable, contrôlé par radio-chimiothérapie concomitante*.  D’autres essais testent ces immunothérapies en situation néoadjuvante, avant chirurgie, dans des tumeurs de stade IB ou II, ou après chirurgie (situation adjuvante). Des résultats appréciables ont aussi été obtenus dans des cancers bronchiques à petites cellules, bien que plus de 80 % d’entre eux n’expriment pas PDL1. "Actuellement, 76 essais d’immunothérapie sont répertoriés dans le cancer bronchique", a mentionné le Pr Barlesi et on attend prochainement des résultats sur les effets des combinaisons d’immunothérapie.  "Un signal d’activité clinique a également été décrit dans le mésothéliome, mais ceci est à confirmer", a indiqué le Dr Clarisse Audigier-Valette (Centre hospitalier de Toulon). *Antonia SJ, et al. N Engl J Med 2017 Nov ; 377 : 1919-1929.