Mash : de premiers traitements en vue

Dénommée NAFLD jusqu’en 2023, la stéatose hépatique associée au dysfonctionnement métabolique (MASLD) se caractérise par l’accumulation de graisses dans le foie*, engendrant des fibroses. Sa forme avancée, la stéatohépatite liée à un dysfonctionnement métabolique (Mash, ex-Nash), affecte environ 200 000 Français et peut dégénérer en cirrhose, voire en cancer du foie. Liée à la présence de graisse viscérale plus qu’à l’indice de masse corporelle (IMC), la MASLD est étroitement associée à l’obésité (80 % des personnes obèses en sont atteintes) et au diabète (60 % des patients).

Selon le Pr Lawrence Serfaty, chef du service hépatologie de l’hôpital de Hautepierre (Strasbourg), la Mash constitue « la deuxième indication de greffe hépatique aux États-Unis ». Organisé les 5 et 6 septembre à l’Institut Pasteur (Paris), le 10^e Paris Mash Meeting visait non seulement à faire le point sur les recherches mais aussi à sensibiliser la communauté médicale à l’égard de cette maladie hépatique. Parmi les sujets à l’étude, l’intelligence artificielle (IA), dont les experts attendent beaucoup en termes de diagnostic, de pronostic et d’aide à la décision thérapeutique.

Le défi s’avère particulièrement compliqué en raison de la multiplicité des affections hépatiques. Selon le Pr Julien Calderaro, du département de pathologie de l’hôpital Henri-Mondor (Créteil), « face à une biopsie de prostate, il n’existe que deux grands diagnostics : soit un adénocarcinome, soit une prostate non tumorale [telle qu’une hyperplasie bénigne de la prostate, NDLR]. Dans le foie, on recense plusieurs pathologies : une infection par un virus d’hépatite B ou C, une Mash, une consommation alcoolique excessive… Il est dès lors plus difficile de développer des modèles capables de classifier cette diversité de maladies ».

Une alimentation saine, et à l’heure

Autres sujets abordés lors du congrès, les liens entre Mash et imprégnation par les polluants (atmosphériques, chimiques, etc.) ou encore l’efficacité des mesures hygiéno-diététiques. Au-delà de la qualité nutritionnelle de l’alimentation, plusieurs études menées chez l’animal suggèrent que, dans la Mash comme dans l’obésité et le diabète de type 2, l’horloge biologique joue un rôle crucial. Selon Lawrence Serfaty, « les cellules sont dans un état énergétique différent en fonction de l’heure. Le fait de faire manger des souris [de laboratoire] à certaines heures influe sur l’apparition de lésions hépatiques, et de cancer du foie ».

Selon lui, « l’enquête diététique de nos patients est certes très importante, mais au-delà de la qualité du régime, il faut aussi s’intéresser au timing des repas. Il a été montré que les travailleurs de nuit étaient plus susceptibles de faire des complications métaboliques du fait d’une horloge interne déréglée. En revanche, chez les personnes qui se livrent au jeûne intermittent – ce qui consiste, par exemple, à s’abstenir de manger deux à trois jours par semaine –, on observe des effets très bénéfiques vis-à-vis des maladies métaboliques, y compris la Mash ».

De nouveaux traitements en vue

Bien que la perte pondérale demeure le traitement de référence des maladies métaboliques, les médecins se heurtent souvent à la difficulté de faire suivre un régime à leurs patients. Et en cas de réussite, rares sont ceux qui parviennent à maintenir leur perte de poids sur le long terme. D’où l’intérêt croissant porté aux nouveaux médicaments indiqués contre le diabète de type 2, dont les agonistes du récepteur du GLP-1, liés à une forte perte de poids. « Certains de ces médicaments, testés chez des patients ayant une Mash, ont été associés à une régression des lésions hépatiques. Dès lors, quand un patient est diabétique, on le met préférentiellement sous ces traitements », explique Lawrence Serfaty.

Autorisé depuis mars aux États-Unis, mais pas encore dans l’Union européenne, le resmétirom est le premier médicament indiqué spécifiquement pour la Mash. Lors d’une étude de phase III, cet agoniste sélectif des récepteurs bêta des hormones thyroïdiennes (exprimés au niveau du foie), de prise orale, a entraîné une résorption de la Mash chez 30% des patients (contre 10 % sous placebo). « Le sujet est en cours de discussion auprès de l’Agence européenne du médicament [EMA], nous espérons disposer de ce médicament courant 2025 [lors du 9^e Paris Mash Meeting, en septembre 2023, il était attendu pour 2024, NDLR]. Dans la Mash, on recense environ 300 essais en cours, pour 50 à 60 nouvelles molécules actuellement évaluées », dont des analogues du FGF21, explique Lawrence Serfaty. « Le problème, c’est de déterminer qui on va traiter, et comment les patients seront suivis. »

* Adoptées en juin 2023 lors d’un consensus international, les nouvelles appellations ont laissé de côté le terme "non alcoolique" (jugé stigmatisant), lui préférant celui d’"associé à un dysfonctionnement métabolique".