Maladie de Parkinson : la recherche d’un traitement agissant sur la progression

À visée avant tout symptomatique, l’arsenal thérapeutique contre la maladie de Parkinson "est insuffisant, dans le sens où il repose uniquement sur des traitements qui améliorent les symptômes", rappelle la Dre Marie Fuzzati, directrice scientifique de l’association France Parkinson. "À ce jour, aucun médicament ne permet de ralentir ou d’arrêter la progression de la maladie. Sans cela, la maladie évolue, et il faut progressivement adapter la prise des médicaments, donc augmenter leurs effets indésirables. Certains patients se retrouvent à prendre des médicaments 10 à 12 fois par jour."

De plus, les divers traitements existants, tels que lévodopa et agonistes dopaminergiques, agissent principalement sur les symptômes moteurs, mais sont de peu d’efficacité contre les non moteurs, dont les troubles du sommeil, gastro-intestinaux et cognitifs. Face à ces besoins, la recherche bat son plein pour découvrir des traitements qui, au lieu de seulement combler la baisse de production de dopamine, empêcheraient la destruction des neurones qui la produisent.

Parmi les produits les plus avancés, le prasinézumab, anticorps monoclonal dirigé contre les agrégats d’alphasynucléine, à l’origine de la destruction des neurones dopaminergiques. Après les premiers résultats décevants en 2022 de l’étude Pasadena, chez des patients au stade précoce, une récente analyse secondaire a suggéré des bénéfices contre les formes rapidement évolutives de la maladie (1,2,3). Les résultats d’une autre étude de phase II, dénommée Padova, sont attendus prochainement. D’autres traitements, dont des peptides ciblant également l’alphasynucléine, sont en cours de développement précoce.

 

Des antidiabétiques en cours d’évaluation

Également à l’étude, des antidiabétiques de la famille des agonistes du GLP-1. Parmi eux, le lixisénatide a livré, en avril, des résultats très prometteurs lors d’une étude française de phase II, dénommée Lixipark(4). Tel n’est pas le cas de l’exénatide qui, après de premiers résultats encourageants, s’est avéré sans effet notable lors d’une étude britannique de phase III, Exenatide-PD3, dont les résultats ont été annoncés en octobre aux participants.

Face à ces tentatives de "repositionnement" de médicaments déjà commercialisés dans d’autres indications, "nous sommes toujours très prudents", explique Marie Fuzzati. "Beaucoup de malades viennent nous voir à ce sujet, nous leur répondons qu’il faut d’abord attendre les résultats des études. Rien n’est anodin, même si c’est un médicament déjà sur le marché. Tout cela repose sur des hypothèses à démontrer, et dans la plupart des cas, on n’y parvient pas. Et il peut survenir des effets indésirables que nous n’avions pas anticipés." Exemple, la défériprone, un chélateur du fer (métal qui s’accumule dans le cerveau des patients parkinsoniens et serait associé à un stress oxydant), indiquée contre les surcharges en fer, s’est non seulement avéré inefficace mais a même entraîné une dégradation de l’état des patients(5).

Autre approche, la thérapie cellulaire, en vue de produire des neurones dopaminergiques différenciés à partir de cellules de peau du patient, puis greffés dans le cerveau. Si ses résultats sont très prometteurs, cette stratégie demeure à visée symptomatique, sans impact sur la progression de la maladie. En France, des discussions sont en cours en vue d’essais cliniques.

 

La nécessité de biomarqueurs sensibles et spécifiques

Au-delà des thérapies, la recherche tente d’identifier des biomarqueurs de progression de la maladie, dont l’absence actuelle constitue une faille importante de la recherche thérapeutique. "Au cours des trois à cinq premières années de la maladie, les symptômes moteurs peuvent ne pas trop s’aggraver. Ce n’est donc pas un bon marqueur, ou seulement à long terme. Ce qui explique que les études coûtent cher, parce qu’il faut suivre les patients pendant trois à quatre ans, et ceux-ci doivent prendre des traitements expérimentaux pendant plusieurs années, ce qui est lourd pour eux", détaille Marie Fuzzati.

"Il faudrait qu’on puisse trouver un biomarqueur permettant de s’assurer rapidement de l’efficacité d’une molécule. Nous avons des pistes en imagerie, afin de mieux visualiser l’inflammation au niveau cérébral. On peut aussi tester la présence d’alphasynucléine dans le liquide céphalorachidien, ce qui nécessite une ponction lombaire, mais il s’agit d’un marqueur qualitatif plutôt que quantitatif. Par ailleurs, des études sont en cours en vue d’identifier des biomarqueurs sanguins. Il en existe, mais ils ne sont pas spécifiques de la maladie de Parkinson : les maladies neurodégénératives, dont celle d’Alzheimer, ont un peu les mêmes caractéristiques d’inflammation."

 

1. Pagano G, et al. New England Journal of Medicine, 4 août 2022.
2. Pagano G, et al. Nature Medicine, 15 avril 2024.
3. Pagano G, et al. Nature Medicine, 8 octobre 2024.
4. Meissner WG, et al. New England Journal of Medicine, 4 avril 2024.
5. Devos D, et al. New England Journal of Medicine, 1er décembre 2022.