Ostéoporose post-ménopausique : MSD met un terme au développement de l’odanacatib dans cette indication

Des études préalables ont montré que l’odanacatib améliorait la densité minérale osseuse (DMO) chez les femmes ménopausées ayant une diminution de la masse osseuse. L’étude LOFT (Long-term Odanacatib Fracture Trial) s’était donnée pour objectif d’étudier l’efficacité et la sécurité de l’odanacatib chez les femmes ménopausées ayant une ostéoporose en termes de réduction de fractures. L’étude était une étude multicentrique, randomisée, en double insu, vs placebo, menée dans 388 consultations de 40 pays, auprès de femmes de plus de 65 ans, ménopausées depuis plus de 5 ans et dont la DMO en termes de T-score au niveau fémoral ou au niveau de la hanche était entre -2.5 et -4 si elles n’avaient pas eu de fracture vertébrale radiographique antérieure ou entre -1.5 et -4 si elles avaient eu auparavant une fracture vertébrale. Les femmes qui avaient eu une fracture de hanche préalable, qui avaient eu plus d’une fracture vertébrale ou un T-score inférieur à -4 au niveau de la hanche n’étaient pas éligibles sauf si elles ne pouvaient pas utiliser ou ne souhaitaient pas utiliser un traitement habituel de l’ostéoporose. Les participantes ont été assignées de manière randomisée soit à l’odanacatib oral 50 mg, une fois par semaine, soit à un placebo. Les critères d’évaluation principaux étaient l’incidence des fractures vertébrales à 6 et 12 mois, puis chaque année et cela a priori pendant 5 ans. Entre 2007 et 2009, 16 071 patients évaluables ont été inclus : 8 043 dans le groupe odanacatib et 8 028 dans le groupe placebo. Après un suivi médian de 36.5 mois (intervalle inter-quartile, IIQ : 34.4 – 40.1), 4 297 femmes assignées à l’odanacatib et 3 960 assignées au placebo ont été incluses dans l’étude d’extension LOFT avec un suivi médian total de 47.6 mois (IIQ : 35.45 – 60.6). Dans l’étude LOFT, l’incidence cumulée du critère d’évaluation principal était, pour les fractures vertébrales radiographiques, de 3.7 % (vs 7.8 % dans le groupe placebo), donnant un hazard ratio, HR, de 0.46  (IC 95 % = 0.4 – 0.53, p < 0.0001) ;  pour les fractures de hanche, l’incidence cumulée était de 0.8 % (vs 1.6 % dans le groupe placebo), donnant un HR de 0.53 (0.39 – 0.71, p < 0.0001) ; elle était, pour les fractures non vertébrales, de 5.1 % (vs 6.7 % pour le placebo) donnant un HR de 0.77 (0.68 – 0.87, p < 0.0001). Les résultats combinés pour l’étude LOFT et l’étude d’extension de LOFT pour les incidences cumulées des critères d’évaluation principaux étaient pour les fractures vertébrales radiographiques de 4.9 % vs 9.6 %, pour les fractures de hanche, de 1.1 % vs 2 %, pour les fractures non vertébrales de 6.4 % vs 8.4 % (p < 0.001). Cependant, au moment de l’étude LOFT, les complications cardiovasculaires combinées (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) sont survenues chez 273, soit 3.4 %, des 8 043 patientes du groupe odanacatib, en comparaison de 245, soit 3.1 %, des 8 028 du groupe placebo, donnant un hazard ratio de 1.12 (0.95 – 1.34, p = 0.18). Une fibrillation auriculaire ou un flutter sont survenus chez 112 (1.4 %) des 8 043 patients du groupe odanacatib vs 96 (1.2 %) des 8 028 du groupe placebo (HR = 1.18 ; 0.90 – 1.55, p = 0.24). Surtout, l’odanacatib était associé à une augmentation du risque d’accidents vasculaires cérébraux (1.7 % vs 1.3 % ; HR = 1.32 ; 1.02 – 1.7, p = 0.034) mais pas d’infarctus du myocarde (0.7 % vs 0.9 % ; HR = 0.82, p = 0.26). Le hazard ratio pour la mortalité globale était de 1.13 (5 % vs 4.4 % ; HR = 0.98 – 1.3, p = 0.10). Lorsque les données de l’étude d’extension LOFT étaient incluses, le critère composite de décès cardiovasculaire, d’infarctus du myocarde ou d’accident vasculaire cérébral est survenu dans un nombre significativement supérieur de patients du groupe odanacatib que du groupe placebo (5 % vs 4.3 % ; HR = 1.17 ; 1.02 – 1.36, p = 0.029), de même que les AVC (2.3 % vs 1.7 % ; HR = 1.37 ; 1.10 - 1.71, p = 0.0051). Si l’odanacatib réduit bien le risque de fractures, ce médicament semble associé à une augmentation du risque d’événements cardiovasculaires, en particulier d’accidents vasculaires cérébraux chez les femmes ménopausées ayant une ostéoporose. Compte tenu de la balance bénéfices/risques considérée comme négative, le laboratoire MERCK a décidé de ne pas poursuivre le développement de ce médicament dans l’ostéoporose.