Vers de nouveaux antihypertenseurs

  La modulation de l’expression génique impliquée dans la régulation de la PA en utilisant de petits ARN interférents (small interfering RNA, siRNA) constitue une approche originale et une possible grande avancée thérapeutique. Administrés par injection sous-cutanée et transportés au niveau hépatique, ces siRNA inhibent la synthèse de l’angiotensinogène, précurseur de l’angiotensine I et II. Pour le Pr Philippe Van de Borne (Hôpital Érasme, Bruxelles) : « Cette thérapie est intéressante car elle permet de réduire la production d’angiotensinogène d’environ 98% et cette réduction persiste jusqu’à six mois après l’administration. L’effet hypotenseur de ces siRNA est contrecarré par une augmentation réactionnelle des taux de rénine, augmentant plusieurs centaines de fois par rapport aux valeurs habituelles. Le peu d’angiotensinogène restant sera finalement quand même converti en angiotensine II, et l’effet de ce siRNA est comparable à un traitement hypotenseur conventionnel. L’ajout d’un inhibiteur des récepteurs de l’angiotensine amplifie toutefois très nettement la réduction de la PA ». La question de « trop » bloquer le système rénine-angiotensine durant des périodes prolongées a été débattue. En effet, un patient traité par un siRNA pourrait développer une hypotension excessive en présence d’une déshydratation aigue (gastro-entérite, une hémorragie, …) suite à l’inhibition irréversible de la production d’angiotensinogène. Différentes présentations précliniques ont toutefois montré que l’administration de NaCl, d’agonistes des récepteurs de l’aldostérone permettent de rétablir la PA en présence d’un siRNA de l’angiotensinogène. « Il semble donc finalement que les siRNA ne comportent pas beaucoup de risques d’hypotension sévère et irréversible. Ceci nécessitera bien sûr encore beaucoup d’études cliniques » complète le spécialiste. Une autre molécule, l’aprocitentan, bloquant les récepteurs de l’endotheline est testée dans le cadre de l’étude Précision dont la phase 2 vient de se terminer. « Les résultats (aprocitentan contre placebo en ajout d’un traitement standardisé chez des hypertendus résistants au traitement hypotenseur conventionnel) ont présenté une baisse de la PA pendant des périodes prolongées ainsi qu’une bonne tolérance. Cette étude a également montré que quelques d’étapes simples permettent de retrouver un contrôle de la PA chez la moitié des patients. En effet, parmi les 1900 participants, la moitié était des « pseudo-résistants » dont la PA pouvait être recontrolée en supprimant « l’effet blouse blanche » lors de la mesure de la PA à domicile sans praticien médicaux, en standardisant leur traitement hypotenseur et enfin en vérifiant leur observance », conclut le Pr Van de Borne.  D’autres nouveaux traitements par voie orale, en cours d’évaluation, ciblent de nouvelles voies de régulation de la PA. Découverts initialement par le Dr Llorens-Cortes (Collège de France), les inhibiteurs de l’aminopeptidase A cérébrale inhibent au niveau intracérébral, l’enzyme convertissant l’angiotensine II intracérébrale en angiotensine III intracérébrale, qui est l’effecteur du système dans le cerveau. Pour le Pr Azizi : « L’enzyme inhibée, les quantités d’angiotensine III intracérébrale diminuent, réduisant leur capacité de se lier à leur récepteur et d’interagir secondairement sur les différents mécanismes de régulation de la PA (système nerveux sympathique, sécrétion de la vasopressine). Les essais sont en cours, en particulier dans l'HTA résistante au traitement, après avoir démontré la preuve de concept chez les patients hypertendus ». De nouveaux antagonistes minéralocorticoïdes non stéroïdiens sont également développés. « Il sont aussi puissants que la spironolactone et plus puissants que l’éplérénone, avec un meilleur profil de tolérance » poursuit le spécialiste. La finérénone, chef de file de cette nouvelle classe, a montré récemment des effets bénéfiques chez les patients diabétiques avec protéinurie en améliorant le pronostic cardiovasculaire et rénal. « Un autre antagoniste minéralocorticoïde non stéroïdien est en développement dans l’HTA résistante aux Etats-Unis. Son profil de sécurité est tout à fait intéressant. Chez les patients ayant une HTA résistante et une insuffisance rénale, il n’augmente pas le risque d’hyperkaliémie du fait d’une sélectivité au niveau de son effet vasculaire et cardiaque » complète le Pr Azizi.