Hyperinsulinisme congénital : le rôle de variants non codant perturbant un élément de régulation de tissu spécifique HK1

  L’hyperinsulinisme congénital est caractérisé par une sécrétion inappropriée d’insuline au cours de l’hypoglycémie. C’est une maladie hétérogène sur le plan clinique et génétique pour laquelle, malgré des recherches importantes, l’étiologie sous-jacente n’est pas connue dans plus de 50 % des cas. Afin d’identifier de nouvelles étiologies, une équipe internationale a fait le séquençage du génome entier de 135 sujets ayant un hyperinsulinisme congénital persistant confirmé sur le plan biochimique et qui n’avaient pas de variant connu dans un gène connu pour la maladie. Ils ont d’abord cherché de nouveaux gènes codants ou des variants bi-alléliques chez plus de 2 sujets et lorsqu’ils ne trouvaient pas ces gènes, ils se sont intéressés au génome non codant et ont cherché des variants du nombre de copies de novo. Cette démarche leur a permis d’identifier un locus unique à l’intérieur de l’intron 2 du gène de l’hexokinase, HK1, qui contient 2 délétions hétérozygotes de 4.5 kb avec un recoupement de 2 787 paires de base chez 2 sujets n’ayant pas de relations familiales. Ils ont ensuite cherché dans cette région délétée et ont retrouvé 7 nouveaux variants chez 12 sujets. Dans 2 cas, les variants avaient été transmis. Tous ces variants étaient nouveaux et dans une région conservée de 42 paires de base. Globalement, la découverte de 9 variants de novo différents chez 14 personnes et coségrégeant avec la maladie dans 3 autres membres de la famille a apporté des arguments convaincants pour un lien causal avec la maladie. Les 17 sujets ayant ce variant non codant de HK1 avaient un hyperinsulinisme congénital à début précoce. Le variant HK1 est responsable d’un défaut spécifique de la cellule β, sans autre caractéristique entre les patients. En fait, HK1 code une enzyme glycolytique, l’hexokinase, qui est mise en silence au niveau du pancréas et du foie mais qui s’exprime dans d’autres tissus matures au niveau desquels il joue un rôle dans le métabolisme glucidique permettant en particulier la survie cellulaire.   Ces variants sont donc à l’origine d’une perte de la répression de HK1 dans les cellules β pancréatiques qui entraîne une insulinosécrétion et un hyperinsulinisme congénital. A partir de données épigénomiques, ces chercheurs montrent que ces variants résident dans une région régulatrice qui semble critique pour la mise au silence de certains gènes et cela de façon spécifique à telle cellule ou tel organe. Dans le cas de l’hyperinsulinisme congénital, ce mécanisme de variant non codant est à l’origine de l’expression inappropriée d’un gène qui, normalement, n’a pas la permission de s’exprimer !