16ème Congrès de l’Encéphale - Intérêt d’un génotypage précoce dans les maladies psychiatriques

Une étude rétrospective met en avant les bénéfices de la pharmacogénétique pour optimiser le traitement antipsychotique.

De nombreux psychotropes sont métabolisés par la voie du cytochrome P450, pour lesquelles il existe de plusieurs polymorphismes, rappellent les Drs Marie Tephany-Rambaud et Marion Perin-Dureau (Saint-Cyr au Mont d’Or, 69). Ceci a incité ces psychiatres à réaliser une étude rétrospective sur 4 ans entre juillet 2013 et août 2017 pour analyser l’impact de tests de pharmacogénétique chez 52 patients, en majorité traités pour des troubles psychotiques, sans néanmoins que le diagnostic entre en jeu dans l’indication de ces tests. Quarante-trois de ces malades présentaient une résistance clinique au traitement antipsychotique et 9 avaient développé des effets indésirables. L’analyse a recherché de nombreux polymorphismes du cytochrome P450 (Cyp3A4, 3A5, 2D6, 1A2….), ainsi qu’une altération du gène ABCB1 qui code pour la glycoprotéine P (PgP), un transporteur membranaire impliqué dans le passage de nombreux médicaments à travers la barrière digestive et de la barrière hémato-encéphalique (absorption réduite en cas de mutation), et des anomalies de la protéine UGT1A1, une isoenzyme responsable de la glucuronoconjugaison facilitant l’élimination de nombreux composés dans la bile et l’urine (risque accru d’accumulation dans le sang de certains médicaments en cas de mutation).   Chez 96 % des malades, les chercheurs ont en effet identifié une variabilité génétique pouvant modifier la pharmacocinétique des médicaments psychotropes et ont relevé la présence d’une particularité au niveau de la protéine PgP dans 62 % des cas ; 90 % des patients présentant plus de 3 anomalies."Or, plus le nombre de polymorphismes est important, plus il risque d’être difficile de trouver un médicament efficace ", rappellent les deux psychiatres.  Parmi les patients, 24 % ont été classés en fonction des polymorphismes trouvés comme métaboliseurs rapides et 14 % comme métaboliseurs lents, les polymorphismes protéiques allant dans le même sens. "Ces métaboliseurs lents ou rapides tirent particulièrement parti de ce type d’étude, car il est facile d’adapter la posologie des médicaments chez eux, soit en la diminuant, soit en l’accroissant", précise le Dr Tephany-Rambaud. En revanche, autour de 62 % des patients avaient un métabolisme de type mixte"ce qui complexifie le choix de la dose ou même du bon médicament".   71% des malades ont modifié leur traitement   Quoi qu’il en soit, de nombreuses modifications thérapeutiques ont été effectuées dans cette étude après le génotypage (pour 1 à 3 médicaments chez 35 % des patients, 4 à 6 chez 25 %, 7 ou plus chez 11 %). Pour 29 % des malades le traitement antérieur a été conservé mais optimisé suite aux résultats du test. Les résultats incitent donc à utiliser plus couramment ces tests. "Mais, il faudra bien sûr prendre en compte les questions éthiques : explications au patient et à sa famille, soins sans consentement… ", a admis le Dr Tephany-Rambaud. L’objectif est aujourd’hui, si un financement est obtenu, de monter une étude prospective multicentrique pour évaluer le retentissement clinique de ces tests."Le coût de ceux-ci (non encore remboursés par la Sécurité sociale) se situe entre 150 et 450 euros ", précise le Dr Tephany-Rambaud. Les deux médecins espèrent que ces tests, qui commencent à être utilisés par les équipes psychiatriques de Lyon, Marseille, Limoges…, vont se diffuser en psychiatrie. "Il serait important de les pratiquer au début de la maladie chez les schizophrènes jeunes, lorsqu’on a l’impression d’une résistance thérapeutique, avant de conclure trop tôt à un échec thérapeutique", estime le Dr Téphany-Rambaud.