Le mélanome, un modèle pour l’immunothérapie

L’immunothérapie est aujourd’hui proposée dans le traitement du mélanome métastatique en adjuvant après exérèse de la tumeur primitive pour combattre la maladie résiduelle : ce cancer peut en effet diffuser par la voie lymphatique dans 20 % des cas (2000 par an en France). Les anticorps monoclonaux en bloquant les points de contrôle immunitaires "immunonégatifs" permettent aux lymphocytes de se multiplier : une amplification non spécifique de la réponse immunitaire autorisée par le blocage du signal négatif. Les anti-CTLA4 agissant plutôt sur les ganglions, les anti-PD-1 en périphérie. Après plus de 6 ans de recul, il s’avère que la combinaison de deux immunothérapies fait mieux qu’un anti-PD1 seul et beaucoup mieux qu’un anti-CTLA4, au prix toutefois d’effets secondaires auto-immuns (glandes endocrines, myocardite, etc.) non négligeables (60 % de grade 3 ou plus), parfois irréversibles, qu’il a fallu apprendre à gérer. Les transferts adoptifs de cellules T (extraites de la tumeur et stimulées par de l’IL-2) pourraient être une option alternative : ils réduisent le risque de progression de 50 %, de 30 % après échec aux anti-PD-1. 

"Reste, rapporte la Pre Caroline Robert (Institut Gustave Roussy, Villejuif), que la moitié de nos patients métastatiques ne sont plus en vie après 5-6 ans et que nous n’avons pas de biomarqueur prédictif de l’efficacité suffisamment robuste." Cependant, les mélanomes UV-induits (sur les zones insolées) semblent répondre mieux à l’immunothérapie, une dépigmentation de la zone opérée étant souvent associée à la réponse. Par ailleurs, plus les effets secondaires sont notables et plus la réponse est durable… 

"Toutefois, compte tenu des effets indésirables de l’immunothérapie, le risque évolutif doit être évalué avec prudence : plus il est faible et moins l’immunothérapie est justifiée", prévient le Pr Jean-Jacques Grob (service de dermatologie et cancérologie cutanée à l’Hôpital de la Timone, Aix-Marseille). Un risque évolutif d’ailleurs difficile à apprécier tant les critères pronostiques sont peu fiables. Une prochaine étape, après celles (historiques) de la chirurgie et de la chimiothérapie première, puis de l’immunothérapie en adjuvant, pourrait être une inversion de l’ordre chronologique habituel, voire de hiérarchie entre chirurgie et traitement médical au stade ganglionnaire, avec l’immunothérapie en néoadjuvant, le traitement médical paraissant plus efficace quand la tumeur est encore en place : "Le traitement médical pourrait être le socle, à la place de la chirurgie, et celle-ci deviendrait adjuvante ! Une révolution des concepts", résume le Pr Grob.   

Une question essentielle est celle de la caractérisation de biomarqueurs prédictifs de la réponse à l’immunothérapie : "Une entreprise délicate, en raison de l’hétérogénéité tumorale, une mosaïque de cellules pouvant être diversement sensibles au traitement…", signale le Pr Éric Tartour (département d’immunologie à l’Hôpital européen Georges Pompidou, Paris). 

Et si, pour se faire une idée a priori de l’efficacité du traitement, l’on revenait à la clinique ? Il existe effectivement une corrélation entre la charge mutationnelle et la réponse aux anti-PD-1, ainsi qu’un lien entre la localisation du mélanome primitif, dans les zones insolées (tête et cou), et la charge mutationnelle (tous les mélanomes ne sont pas UV-induits mais quand ils le sont, leur charge mutationnelle est élevée, les néoantigènes cibles plus nombreux). "A contrario, observe la Pre Lise Boussemart (Hôtel-Dieu de Nantes, UMR 1302 Inserm), les mélanomes des zones protégées, qui ont une charge mutationnelle plutôt basse, ne répondent pas aux anti-PD-1 : selon donc le profil d’exposition solaire, le gradient d’efficacité des anti-PD-1 varie…"  Il suffit par conséquent de regarder la peau autour du mélanome primitif pour juger, sur une éventuelle héliodermie, de l’exposition antérieure et et de la charge mutationnelle, pour ainsi prédire l’efficacité de l’anti-PD-1. "Entre forte et faible héliodermie péricicatricielle, le taux de réponse aux anti-PD-1 est respectivement de 77 % et de 24 % à trois mois", souligne-t-elle.