Traitement hormonal de la ménopause : retour à la case départ

Les résultats récents de suivi à long terme de l’étude WHI va à l’encontre des premières données publiées en 2002, qui avaient conduit à la chute massive de l’utilisation du traitement hormonal substitutif de la ménopause (THM).

En 2002, la publication des résultats de l’étude Women Health Initiative (WHI) a constitué un véritable séisme dans le monde de la gynécologie. Cet essai est en fait composé de 2 études qui ont inclus, entre 1993 et 1998 des femmes ménopausées âgées de 50 à 79 ans. Dans la première, les participantes, au nombre de 16 608, ont reçu soit un traitement par estrogènes conjugués équins (ECE) per os (0,625mg/j) et acétate de médroxyprogestérone (2,5 mg/j) en continu, soit un placebo pendant une durée médiane de 5,6 ans. Dans la seconde les 10 739 participantes bénéficiaient soit d’un traitement estrogénique seul (estrogènes combinés équins ou ECE, 0,625 mg/j) ou soit d’un placebo, pendant une durée médiane de 7,2 ans. Mais en 2002, le Comité de suivi a décidé d’interrompre prématurément ces études en raison d’une augmentation du risque d’infarctus du myocarde, d’embolie pulmonaire et de cancer dans les groupes sous traitement hormonal de la ménopause (THM). Les experts avaient cependant dans leur ensemble souligné les limites de cette étude avec, en particulier : un schéma thérapeutique non retrouvé en France (les ECE n’étant pas commercialisé dans notre pays) ; une population âgée (63 ans) en moyenne ; un risque cardiovasculaire élevé des participantes. En outre, le traitement était généralement débuté à distance du début de la ménopause : seulement un tiers des femmes ayant débuté leur traitement entre 50 et 59 ans, âge cible du THM. Malgré ces constatations, ainsi que de nombreuses autres études qui sont venues contredire les résultats de WHI tant au niveau vasculaire qu’au niveau cancéreux, la consommation de THM s’est effondrée passant, en France, de 38% des femmes ménopausées avant 2002, à 8% actuellement. Comme le soulignent les experts du Groupe d’étude sur la ménopause et le vieillissement hormonal (Gemvi), réunis le 23 novembre dernier à Paris à l’occasion de leur congrès annuel, "ces résultats ont eu un impact dramatique pour les femmes qui avaient besoin d’un traitement hormonal, soit en raison de troubles vasomoteurs altérant leur qualité de vie, soit parce qu’elles étaient à risque de développer des complications liées à la carence estrogénique, en particulier une ostéoporose".    Pas de hausse de décès   Quinze ans après, ce sont 23 347 femmes qui ont été inclus dans la nouvelle analyse qui vient d’être publiée, avec un suivi cumulé de 18 ans. L’étude a porté sur les taux de mortalité. Au cours de cette période, 7 489 décès ont été enregistrés, 1 088 pendant la phase interventionnelle, 6 401 ensuite. Les auteurs ont montré que le THM n’entrainait pas de hausse de décès. Ainsi, la mortalité totale a été évaluée à 27,1% dans le groupe THM, contre 27,6% dans le groupe placebo. La mortalité cardiovasculaire était de 8,9% sous THM, contre 9% sous placebo ; et celle par cancer de 8,2% versus 8%. Mais plus encore, le THM avait un effet bénéfique dans le groupe des femmes âgées de 50 à 59 ans, entrainant une baisse significative de 31% de la mortalité globale dans cette tranche d’âge. S’y associait une diminution de la mortalité cardio‐vasculaire de 21% et de la mortalité par cancer de 26% même si "compte tenu du nombre relativement faible de cas, ces baisses ne sont pas statistiquement significatives",  précise le Pr Patrice Lopes (Nantes).   Un effet préventif cardiovasculaire   Ces données sont cohérentes avec de précédentes études issues de WHI qui avaient déjà montré que l’augmentation du risque d’infarctus du myocarde n’était significative que chez les femmes ayant débuté leur traitement plus de 20 ans après le début de leur ménopause. A l’inverse, ce risque n’était pas majoré, mais plutôt diminué dans certains sous‐groupes quand le THM avait été commencé dans les 10 premières années de la ménopause, attestant l’existence d’une fenêtre thérapeutique. Cette notion a aussi été confirmée par plusieurs grands essais. Ainsi, l’étude danoise randomisée Dops (BMJ 2012;345:e6409) a montré un bénéfice cardiovasculaire sans augmentation de l’incidence de pathologies malignes, chez des femmes de 45 à 58 ans suivies pendant 16 ans. D’autres données favorables ont été amenés récemment par l’étude Elite (N Engl J Med 2016;374:1221‐31), qui a comparé deux groupes de femmes : un groupe avec des participantes âgées en moyenne de 55,4 ans dont l’ancienneté de la ménopause était de 3,5 ans (groupe 1), et un autre dans lequel les femmes étaient âgées de 63,5 ans en moyenne avec une ménopause remontait à 14 ans (groupe 2). Le principal critère d'étude était la mesure de l'épaisseur intima‐média (IMT). Il ressort de cette étude que l'augmentation de l'IMT est apparue significativement plus faible chez les femmes traitées du groupe 1 par rapport à celle ayant reçu le placebo, alors qu'aucune différence en termes de progression de l'athérosclérose n'a été notée dans le groupe 2 entre les femmes traitées et celles ayant reçu le placebo. Enfin, une étude finlandaise (Menopause 2015;22:976‐83 ) qui a porté sur l’ensemble des femmes qui ont pris un THM entre 1994 et 2009, soit 480 000 femmes confirment le bénéfice cardiovasculaire du THM, en mettant en évidence une diminution significative de 18% du risque décès d’origine coronarienne dès la fin de la première année de traitement pour atteindre 38% chez les femmes traitées entre 3 et 5 ans. De même, le risque d’AVC était diminué de 18% après un an de traitement et de 39% après dix ans. Et la baisse de la mortalité globale est de 12 à 38% selon la durée du traitement. "Le THM n’augmente pas le risque cardiovasculaire, il a probablement un effet préventif sur le plan artériel s’il est administré dans les dix années suivant l’installation de la ménopause. Au-delà, le rapport bénéfice/risque doit être soigneusement évalué car l’avancée en âge augmente à la fois le vieillissement vasculaire, le risque de thrombose et le risque de cancer", conclut le Dr Brigitte Letombe (Lille).   Pas de risque veineux   Sur le plan du risque thrombotique, la progestérone naturelle et la rétroprogestérone, les deux molécules qui sont utilisées en France, n’ont pas cet effet délétère. Et l’administration de l’estrogène par voie transdermique, sous forme de patch ou de gel, permet également de prévenir le risque de thrombose. "Chez des femmes traitées par cette association dans la fenêtre thérapeutique définie, le THM n’a donc pas d’impact négatif sur le réseau veineux", résume le Dr Letombe.   Le risque cancéreux est limité et la mortalité par cancer n’est pas augmentée   Autre risque majeur soulevé par WHI : l’apparition de cancer en particulier du sein et de l’utérus. Or "on sait depuis les années 1970 qu’un traitement par estrogènes seul, c’est‐à‐dire sans progestatif, augmente le risque de cancer de l’utérus, c’est pourquoi le THM comporte généralement une association estrogène+progestatif, qui assure une diminution de ce type de cancer sur les dix premières années", rappelle le Pr Lopes. Autre exemple, concernant le risque de cancer du sein, l’étude de cohorte française E3N (Breast Cancer Res Treat 2008;107:103‐11) sur plus de 80 000 femmes a montré que le THM par estradiol naturel et progestérone (micronisée) n’augmente pas le risque de cancer du sein. Les modalités du traitement et le terrain sont donc fondamentaux. Sur ce sujet, l’analyse du suivi des deux études WHI, confirme l’absence d’excès de mortalité par cancer dans le groupe traité par rapport aux femmes sous placebo. A noter cependant concernant le cancer du sein, que le traitement associant ECE et acétate de progestérone augmentait la mortalité, alors que les estrogènes seuls la diminuaient, confirmant l’importance du choix de traitement. "En pratique, on peut donc rassurer les femmes qui, en début de ménopause, souffrent de bouffées de chaleur : elles peuvent prendre un THM pour améliorer leur qualité de vie sans risque pour leur santé" conclut le Gemvi, qui insiste sur le dépistage des femmes chez lesquelles la carence estrogénique est susceptible d’avoir des conséquences sur leur santé, en particulier leur risque cardiovasculaire et ostéoporotique.